Chagas disease. The use of serology to establish drug efficacy. Value and limitations

Presented at the "Consultative Meeting on the Strategic and Operational Aspects for the Clinical Development of Trypanocidal Drugs for Chagas Disease, 23-24 April 2007, Buenos Aires, Argentina.", sponsored by TDR, WHO.

Chronic Chagas cardiomyopathy: a review of the main pathogenic mechanisms and the efficacy of aetiological treatment following the BENznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis (BENEFIT) trial

Chagas cardiomyopathy is the most frequent and most severe manifestation of chronic Chagas disease, and is one of the leading causes of morbidity and death in Latin America. Although the pathogenesis of Chagas cardiomyopathy is incompletely understood, it may involve several mechanisms, including parasite-dependent myocardial damage, immune-mediated myocardial injury (induced by the parasite itself and by self-antigens), and microvascular and neurogenic disturbances. In the past three decades, a consensus has emerged that parasite persistence is crucial to the development and progression of Chagas cardiomyopathy. In this context, antiparasitic treatment in the chronic phase of Chagas disease could prevent complications related to the disease. However, according to the results of the BENEFIT trial, benznidazole seems to have no benefit for arresting disease progression in patients with chronic Chagas cardiomyopathy. In this review, we give an update on the main pathogenic mechanisms of Chagas disease, and re-examine and discuss the results of the BENEFIT trial, together with its limitations and implications.

II Consenso Brasileiro em Doença de Chagas, 2015 / Brazilian Consensus on Chagas Disease, 2015

A doença de Chagas é uma condição crônica negligenciada com elevada carga de morbimortalidade e impacto dos pontos de vista psicológico, social e econômico. Representa um importante problema de saúde pública no Brasil, com diferentes cenários regionais. Este documento traduz a sistematização das evidências que compõe o Consenso Brasileiro de Doença de Chagas. O objetivo foi sistematizar estratégias de diagnóstico, tratamento, prevenção e controle da doença de Chagas no país, de modo a refletir as evidências científicas disponíveis. Sua construção fundamentou-se na articulação e contribuição estratégica de especialistas brasileiros com conhecimento, experiência e atualização sobre diferentes aspectos da doença. Representa o resultado da estreita colaboração entre a Sociedade Brasileira de Medicina Tropical e o Ministério da Saúde. Espera-se com este documento fortalecer o desenvolvimento de ações integradas para enfrentamento da doença no país com foco em epidemiologia, gestão, atenção integral (incluindo famílias e comunidades), comunicação, informação, educação e pesquisas.

Chagas disease is a neglected chronic condition that presents high morbidity and mortality burden, with considerable psychological, social, and economic impact. The disease represents a significant public health issue in Brazil, with different regional patterns. This document presents the evidence that resulted in the Brazilian Consensus on Chagas Disease. The objective was to review and standardize strategies for diagnosis, treatment, prevention, and control of Chagas disease in the country, based on the available scientific evidence. The consensus is based on collaboration and contribution of renowned Brazilian experts with vast knowledge and experience on various aspects of the disease. It is the result of close collaboration between the Brazilian Society of Tropical Medicine and the Ministry of Health. This document shall strengthen the development of integrated control measures against Chagas disease in the country, focusing on epidemiology, management, comprehensive care (including families and communities), communication, information, education, and research.

Advanced megaesophagus (Group III) secondary to vector-borne Chagas disease in a 20-month-old infant / Lactente de um ano e oito meses de idade com megaesôfago (Grupo III) por doença de Chagas adquirida vetorialmente

The authors report the case of a female infant with Group III (or Grade III) megaesophagus secondary to vector-borne Chagas disease, resulting in severe malnutrition that reversed after surgery (Heller technique). The infant was then treated with the antiparasitic drug benznidazole, and the infection was cured, as demonstrated serologically and parasitologically. After follow-up of several years without evidence of disease, with satisfactory weight and height development, the patient had her first child at age 23, in whom serological tests for Chagas disease yielded negative results. Thirty years after the initial examination, the patient's electrocardiogram, echocardiogram, and chest radiography remained normal.

Os autores relatam um caso de lactente com megaesôfago do Grupo III por doença de Chagas vetorialmente adquirida, responsável por acentuada desnutrição, da qual se recuperou com a cirurgia de Heller. Submetida em seguida a tratamento da infecção chagásica com benzonidazol, logrou cura, parasito e sorologicamente demonstrada. Seguiram-se anos sem qualquer incidente, com desenvolvimento pondo-estatural normal. Teve seu primeiro filho aos 23 anos, em quem as provas sorológicas para doença de Chagas resultaram negativas. Decorridos 30 anos após o atendimento inicial, continuava com eletrocardiograma e ecocardiograma e/ou exame radiológico do coração normais.

Estudo clínico-radiológico do esôfago e dos cólons na fase aguda da doença de Chagas com relato de três casos de remissão espontânea de aperistalse do esôfago do grupo I / Clinical and radiological evaluation of the esophagus and colon in the acute phase of Chagas disease with Report of three cases of spontaneous remission of esophageal group I aperistalsis

INTRODUÇÃO: O esôfago e os cólons foram investigados em pacientes na fase aguda da doença de Chagas, entre 1956 e 1989. MÉTODOS: A deglutição e o exame radiológico do esôfago foram explorados em 94 (90,4 por cento) pacientes, sendo excluídas 10 crianças em virtude de tenra idade. O enema opaco foi realizado em 59 (56,7 por cento) pacientes. RESULTADOS: A deglutição foi referida como normal em 86 (91,5 por cento) pacientes, 5 dos quais apresentaram aperistalse do grupo I, enquanto a disfagia incipiente foi referida por 8, dos quais 7 apresentaram exame radiológico normal e apenas um, aperistalse do grupo I. Um segundo exame radiológico, realizado em 4 dos 6 casos, 6 meses após o primeiro, mostrou-se normal em 3 e permaneceu inalterado em um, o único que recebeu tratamento (benzonidazol) e considerado como curado da infecção. O ritmo intestinal resultou normal em 96 (92,3 por cento) pacientes, obstipado em 7 (6,7 por cento) e diarreico em um (1 por cento). O enema evidenciou resultado normal em 54 (91,5 por cento) pacientes, dolicossigmoide em 4 (6,8 por cento) e dolicorretomegassigmoide em um (1,7 por cento), que a eletromanometria demonstrou ser de natureza funcional. CONCLUSÕES: Para explicar a regressão da aperistalse, aventaram os autores duas hipóteses que não se excluem. A primeira,é a de que o processo inflamatório intramural na fase inicial da infecção poderia interferir na motilidade esofagiana, enfraquecendo a onda peristáltica; com a regressão do processo inflamatório, o peristaltismo voltaria ao normal, desde que a desnervação fosse limitada; a segunda hipótese é a de que tenha havido real re-inervação, com recuperação normal da onda peristáltica.

INTRODUCTION: The esophagus and colons of patients with acute Chagas disease were studied. METHODS: Deglutition and radiological examination of the esophagus were assessed in 94 (90.4 percent) patients, 10 children were excluded due to their age. Intestinal transit was assessed in 59 (56.7 percent) patients. RESULTS: Deglutition was normal in 86 (91.5 percent) patients, 5 of whom presented aperistalsis (group I). Incipient dysphagia was reported by 8 patients, 7 of whom normal barium swallowing, while only one presented esophageal aperistalsis (group I). A second radiological examination of the esophagus was performed in 4 of the 6 cases with aperistalsis 6 months after the initial test. It was normal in 3, and showed aperistalsis in one case, the only patient who was treated with benznidazole and considered cured of the infection. Intestinal transit was normal in 96 (92.3 percent) patients, constipated in 7 (6.7 percent), and diarrheic in one (1 percent). Barium enema was normal in 54/59 (91.5 percent), showed a dolichosigmoid in 4 (6.8 percent) and a dolichorectomegasigmoid in one (1.7 percent), of functional origin, according to the electromanometric results. CONCLUSIONS: To explain the regression of aperistalsis, 2 non-excluding hypothesis were postulated: the intramural inflammatory process, established during the acute phase, could interfere with esophageal motility by weakening the peristaltic waves; with the remission of the inflammatory reaction, the peristaltic activity of the esophagus would return to normal, as long as no extensive denervation occurred; and/or a definitive reinnervation is responsible for the recuperation of the normal esophageal peristaltic activity.

The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease

Among the pathophysiological derangements operating in the chronic phase of Chagas disease, parasite persistence is likely to constitute the main mechanism of myocardial injury in patients with chronic chagasic cardiomyopathy. The presence of Trypanosoma cruzi in the heart causes a low-grade, but relentless, inflammatory process and induces myocardial autoimmune injury. These facts suggest that trypanocidal therapy may positively impact the clinical course of patients with chronic Chagas heart disease. However, the experimental and clinical evidence currently available is insufficient to support the routine use of etiologic treatment in these patients. The BENEFIT project - Benznidazole Evaluation for Interrupting Trypanosomiasis - is an international, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of trypanocidal treatment with benznidazole in patients with chronic Chagas heart disease. This project is actually comprised of two studies. The pilot study investigates whether etiologic treatment significantly reduces parasite burden, as assessed by polymerase chain reaction-based techniques and also determines the safety and tolerability profile of the trypanocidal drug in this type of chagasic population. The full-scale study determines whether antitrypanosomal therapy with benznidazole reduces mortality and other major cardiovascular clinical outcomes in patients with chronic Chagas heart disease.

Chagas heart disease: pathophysiologic mechanisms, prognostic factors and risk stratification

Chagas heart disease (CHD) results from infection with the protozoan parasite Trypanosoma cruzi and is the leading cause of infectious myocarditis worldwide. It poses a substantial public health burden due to high morbidity and mortality. CHD is also the most serious and frequent manifestation of chronic Chagas disease and appears in 20-40% of infected individuals between 10-30 years after the original acute infection. In recent decades, numerous clinical and experimental investigations have shown that a low-grade but incessant parasitism, along with an accompanying immunological response [either parasite-driven (most likely) or autoimmune-mediated], plays an important role in producing myocardial damage in CHD. At the same time, primary neuronal damage and microvascular dysfunction have been described as ancillary pathogenic mechanisms. Conduction system disturbances, atrial and ventricular arrhythmias, congestive heart failure, systemic and pulmonary thromboembolism and sudden cardiac death are the most common clinical manifestations of chronic Chagas cardiomyopathy. Management of CHD aims to relieve symptoms, identify markers of unfavourable prognosis and treat those individuals at increased risk of disease progression or death. This article reviews the pathophysiology of myocardial damage, discusses the value of current risk stratification models and proposes an algorithm to guide mortality risk assessment and therapeutic decision-making in patients with CHD.

A pesquisa clínica no interior do Brasil: a etiologia chagásica do megaesôfago / Clinical research in the interior of Brazil: the chagasic megaesophagus

Revisões históricas aos avanços científicos para o controle da doença, o Simpósio Internacional Comemorativo do Centenário da Descoberta da Doença de Chagas (1909-2009).

Por que os triatomíneos são chamados de barbeiros? / Why triatomine bugs are called barbeiros?

Comumente se atribui o nome de barbeiro, dado ao triatomíneo transmissor da doença de Chagas ao homem, ao fato do inseto picar principalmente a face por ser a mesma mais acessível, em virtude de permanecer descoberta durante o sono. A associação de face com barba teria dado origem à denominação de barbeiro. Esta explicação, no entanto, não parece correta. O próprio Carlos Chagas que a mencionara em seu primeiro artigo escrito em alemão, em 1909, descartou-a no trabalho seguinte, escrito em português em 1910, e concluiu que o nome de barbeiro estaria relacionado com a função deste profissional de praticar sangrias e aplicar sanguessugas no passado. Na história da medicina brasileira dos tempos coloniais, o profissional barbeiro, além de cortar o cabelo e a barba, era um humilde profissional da medicina, cabendo-lhe, entre outros misteres, praticar a sangria, então usada como panacéia para todas as doenças. Em numerosas vilas e povoados, o barbeiro foi, por muito tempo, o único profissional da medicina existente, registra o historiador Lycurgo Santos Filho. A literatura médica realça a espoliação de sangue como um dos aspectos mais importantes na transmissão vetorial da doença de Chagas. O inseto, ao sugar o sangue de sua vítima, imita o profissional barbeiro quando este realiza uma sangria e não quando corta a barba de seus clientes. Embora aceita pela maioria das instituições oficiais de saúde, os autores discordam da interpretação de atribuir o nome de barbeiro dado ao inseto por ele picar mais vezes a face e defendem a que foi dada por Chagas em seu trabalho de 1910, segundo a qual o nome procede da prática da sangria por aquele profissional no passado.

Busca retrospectiva da transmissão maternal da infecção chagásica em pacientes na fase crônica / A retrospective search for maternal transmission of Chagas infection from patients in the chronic phase

Avaliamos a transmissão maternal do Trypanosoma cruzi em 278 filhos de 145 mães com a doença crônica causada por esse protozoário, nascidos após o estabelecimento do diagnóstico materno. Usamos, nas mães e nos filhos, provas sorológicas como base do objetivo do estudo. Verificamos que ocorreram apenas duas veiculações pela modalidade citada (2/278 = 0,7 por cento). Como houve amamentação, não foi possível diferenciar, nesses casos, a transmissão congênita da adquirida pelo leite, mas, de qualquer forma, processou-se transmissão maternal, que constitui uma das modalidades alternativas de infecção pelo Trypanosoma cruzi. A metodologia empregada é mais uma dentre as diversas propostas para aquilatar a prevalência desse tipo de propagação do Trypanosoma cruzi. Ao lado da constatação fundamental, registramos fatos relacionados com a gestação, parto, puerpério, abortamento, prematuridade, nati-neomortalidade e aleitamento materno, que podem representar subsídios para melhores interpretações sobre o assunto.

Estudo clínico e epidemiológico de pacientes submetidos a implante de marcapasso cardíaco artificial permanente: comparação dos portadores da doença de Chagas com os de doenças degenerativas do sistema de condução / Clinical and epidemiological characteristics of patients with Chagas' disease submitted to permanent cardiac pacemaker implantation

OBJETIVO: Estudar os pacientes portadores de marcapasso cardíaco artificial permanente, comparando as características clínicas e epidemiológicas dos portadores da doença de Chagas com a dos portadores de doenças degenerativas do sistema de condução. MÉTODO: Foram analisados 57.632 procedimentos cadastrados no Registro Brasileiro de Marcapassos, realizados no período de 1995 a 2003, sendo: 25.648 pacientes portadores da doença de Chagas e 31.984, de doenças degenerativas. A comparação das características dessas populações foi feita pelos testes do Qui-quadrado e t-Student com nível de significância de 5 por cento. RESULTADOS: Houve predomínio da doença de Chagas na região Centro-Oeste, nos implantes iniciais. Nas reoperações, a população chagásica representou maioria também no Sudeste. A idade dos pacientes chagásicos foi 58,6 ± 15,3 e 59,3 ± 14,8 anos, respectivamente para implantes iniciais e reoperações, e, nos não chagásicos, 73,5 ± 12,6 e 73,7 ± 13,5. Não foi notada diferença na distribuição entre os dois sexos. Houve maior ocorrência de síncopes, pré-síncopes e bloqueio atrioventricular com QRS largo nos pacientes chagásicos e de tonturas, insuficiência cardíaca e QRS estreito nos não chagásicos. O modo de estimulação ventricular foi utilizado em 60 por cento e 63 por cento nos implantes iniciais e em 77 por cento e 76 por cento das reoperações, respectivamente para os pacientes chagásicos e não chagásicos. A depleção da bateria por desgaste normal foi o principal motivo para reoperação dos pacientes, tendo ocorrido em 76,1 por cento e 79,6 por cento das reoperações, respectivamente para chagásicos e não chagásicos. CONCLUSÕES: Os dados analisados demonstraram diferenças significativas nas características clínicas e demográficas das populações estudadas.

Impacto do controle químico extensivo de Triatoma infestans sobre a incidência de casos agudos e a prevalência de doença de Chagas. O exemplo de Montalvânia, Minas Gerais / The impact of the extensive chemical control of Triatoma infestans on the incidence of acute cases and the prevalence of human Chagas disease. The example of Montalvânia, Minas Gerais State

A partir da emergência de um surto de casos agudos de doença de Chagas em Montalvânia, norte de Minas Gerais, Brasil, e da implantação do controle triatomínico com inseticidas, verifica-se pronta e conseqüente desaparição dos casos e redução da incidência da infecção no Município. É mostrada a evolução da implantação e do controle do Triatoma infestans em Montalvânia e a evolução da sorologia praticada na população em geral, ao longo dos últimos trinta anos.

Tratamento da fase crônica da doença de Chagas com nifurtimox associado a corticóide / Treatment of chronic Chagas' disease with an association of nifurtimox and corticoid

Dez pacientes com doença de Chagas em fase crônica foram tratados durante 60 dias, com uma única exceçäo, por meio de nifurtimox (8 a 9mg/kg/dia) conjuntamente com betametasona (doses progressivamente decrescentes a partir de 9mg/dia). Houve intençäo de utilizar a atividade antiparasitária do nifurtimox paralelamente à capacidade antiinflamatória do corticóide que, pela possibilidade de acentuar a infecção, poderia facilitar a açäo do fármaco anti-Trypanosoma cruzi. Em apenas um dos casos ocorreu negatividade prolongada dos xenodiagnósticos efetuados como controles e, quanto aos demais, ficaram evidentes os insucessos terapêuticos, corroborados pela persistência da positividade das provas sorológicas. O estudo também mostrou a necessidade de adequado e duradouro seguimento pós-tratamento para a obtençäo de corretas conclusöes

Efeitos adversos após cardioversão elétrica em chagásico com fibrilação atrial: exteriorização de doença do nó sinusal e formação de trombo gigante infectado em cabo-eletrodo / Adverse effects after electrical cardioversion in a patient with Chagas disease and atrial fibrillation: exteriorization of sinus node disease, formation of gigant infected thrombus in the pacemaker lead

Os autores relatam o caso de um paciente com cardiopatia chagásica crônica e que, por apresentar fibrilação atrial, preenchidas as condições para a indicação, foi submetido a cardioversão elétrica, com vistas à restauração do ritmo sinusal. O objetivo foi alcançado, porém, ocorreu o aparecimento de doença do nó sinusal sintomática, o que motivou o implante de marcapasso cardíaco artificial endocavitário. Desenvolveu quadro clínico de endocardite infecciosa, sendo diagnosticada trombose gigante infectada no cabo-eletrodo. Foi submetido a cirurgia com circulação extracorpórea para exérese da mesma, tratado com antibióticos e com implante de marcapasso epimiocárdico. Desenvolveu nefrotoxicidade atribuída a um ou mais dos antibióticos, da qual se recuperou espontaneamente, com base em dados laboratoriais. Enfatizam os autores a necessidade de prudência na indicação de restauração do ritmo sinusal em casos de fibrilação atrial, principalmente quando a cardiopatia de base é a chagásica, na qual o comprometimento do nó sinusal é freqüente e, muitas vezes, inaparente.

Correlação entre a positividade do xenodiagnóstico artificial e a quantidade de sangue e triatomíneos utilizados no exame, em pacientes chagásicos cronicos / Correlation among the positivity of the artificial xenodiagnosis and the amount of blood and triatomines used in the exam, in chronic chagasic patients

The aim of this study was to verify whether the amount of blood and number of triotomines used could improve the artificial xenodiagnosis performed in 200 chronic phase infected individuals. Ten or 40ml of peripheral blood was collected in heparinized (20.4 IU) vacuum tubes, and fed to 60 and 360 triatomines, respectively. Dipetalogaster maximus (1st instar, about 15 days after eclosion), as well as 3rd instar Triatoma infestans and Triatoma vitticeps and the 4th instar of Rhodnius neglectus were used. The faecal examinations were performed 30 and 60 days after xenodiagnosis procedure. The positivity with 10ml of blood was 19 and with 40ml, 44, from which it was concluded that a correlation existed between the amount of blood and the number of triatomines used (p < 0.01). The positivity of the xenodiagnosis ranged from 9.7 to 100, higher in young and adults up to 34 years old, but independent in relation to the sex of the chronic chagasic individuals studied.

Tentativa de tratamento específico, por meio da ticlopidina, de pacientes com doença de Chagas em fase crônica / An attempt of scpecifc treatment by means of ticlopidine of patients with chronic phase of Chagas' disease

Em investigaçäo experimental, a ticlopidina mostrou ser ativa no sentido de diminuir a parasitemia e a mortalidade quando avaliada a infecçäo de camundongos pelo Trypanosoma cruzi. Por isso, este fármaco foi administrado a 12 pacientes com doença de Chagas, em fase crônica. Houve utilizaçäo de 150, 200 ou 250mg, durante 90 dias, conforme se tratasse de crianças, adolescentes ou adultos, respectivamente. Ficou documentado cabal insucesso sob os pontos de vista parasitológico e sorológico

Papel da ecocardiografia no manuseio da fibrilaçäo atrial / A role of echocardiography in the management of atrial fibrilation

A fibrilaçäo atrial é a arritmia cardíaca sustentada mais comum na prática clínica e está associada a considerável morbidade e, em alguns subgrupos, também a elevada mortalidade. O manuseio ideal da fibrilaçäo atrial requer conhecimento sobre sua etiologia, prognóstico e opçöes terapêuticas disponíveis. O ecocardiograma transtorácico constitui método de escolha para pacientes que apresentam seu primreiro episódio de fibrilaçäo atrial, pois, além de possibilitar o reconhecimento de sua etiologia e de fornecer dados sobre a funçäo ventricular esquerda, é capaz de medir com precisäo o tamanho do átrio esquerdo. Entretanto, o ecocardiograma transtorácico näo é método adequado para identificar ou excluir a presença de trombo intra-atrial, particularmente aqueles localizados no apêndice atrial esquerdo. Por sua vez o ecocardiograma transesofágico poroporciona visibilizaçäo excelente, tanto dos átrios quanto dos seus apêndices, e pode ser utilizado para guiar o processo de cardioversäo da fibrilaçäo atrial. Quando comparada à estratégia convencional (3 a 4 semanas de anticoagulaçäo pré-cardioversäo), a estratégia guiada pelo ecocardiograma transesofágico (anticoagulaçäo prévia de curta duraçäo) parece ser eficaz e segura, além de permitir uma cardioversäo mais precoce e possivelmente, associar-se a um menor risco de embolismo e menor incidência de sangramentos. Entretanto em ambas as estratégias, a anticoagulaçäo oral deve ser continuada por 4 semanas após a cardioversäo, tendo em conta a recuperaçäo completa da funçäo mecânica atrial. Finalmente um ensaio multicênticro amplo (ACUTE) comparando a estratégia guiada pelo ecocardiograma transesofágico com a estratégia convencional de cardioversäo encontra-se em andamento e, num futuro próximo, apontará para a melhor estratégia de manuseio da fibrilaçäo atrial.

Efeito protetor do benznidazol contra a reativaçäo parasitária em pacientes cronicamente infectados pelo Trypanosoma cruzi e tratados com corticóide em virtude de afecçöes associadas / Benznidazol as a prophylactic drug to prevent reactivation in chronic chagasic patients treated with corticoid for associated diseases

Pacientes na fase crônica da doença de Chagas foram tratados com corticóide em virtude de afecçöes associadas e, a fim de tentar coibir reativaçäo da infecçäo pelo Trypanosoma cruzi, houve administraçäo o benznidazol, iniciada concomitantemente em um grupo de 12 pacientes, ou 15 dias após o começo do uso aquele medicamento em outro grupo de 6. Levando em conta o verificado em pesquisa anterior, quando corticóide de fato promoveu aumento da parasitemia, como ainda valorirando os resultados de xenodiagnóstico, pôde ser notado que o benznidazol mostrou-se apto a evitar a citada acentuaçäo parasitária, podendo tal constataçäo ser útil em procedimentos assistenciais, quando estiverem presentes doença de Chagas e imunodepressäo